兽医药理学
1 总论
1.1 绪言
1.1.1 药物与毒物
药物是指用于治疗、预防或诊断疾病的各种化学物质。应用于动物的统称为兽药，包括应用于畜禽、鱼、蜂、蚕的药物，能促进动物生产、提高生产性能的各种物质。
毒物是指能对动物体产生损害作用的化学物质，药物超过一定剂量或用法不当，对动物也能产生毒害作用，所以在药物与毒物之间并没有绝对的界限。
1.1.2 制剂与剂型
药物原料来自植物、动物、矿物、化学合成和生物合成等，为了使用的安全、有效和便于保存、运输，原料药在使用前要加工制成一定包装或规格的药品，称为制剂；经加工后的制剂有各种形式，即称为剂型，临床常用的剂型一般分为3类：①液体剂型，如溶液剂、酊剂、注射剂等；②半固体剂型，如软膏剂、浸膏剂等；③固体剂型，如粉剂、片剂等。
1.1.3 兽医药理学的性质和任务
兽医药理学是研究药物与动物机体(包括病原体)间相互作用规律的一门科学。一方面，研究药物对机体作用的规律，阐明药物防治疾病的原理，称为药物效应动力学，简称药效学(pharmacodynamics)。另一方面，研究机体对药物处置的动态变化，包括在体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程中药物浓度随时间变化的规律，称为药物代谢动力学，简称药物动力学(pharmacookinetics)。学习兽医药理学的主要目的是学会正确选药、合理用药、提高药效、减少不良反应。
1.2 药物对机体的作用——药效学
1.2.1 药物的基本作用
药物作用是指药物与机体组织细胞间的作用。在药物的作用下，机体的生理生化机能会发生各种变化，凡能使机体生理和生化反应加强的称为兴奋，主要引起兴奋的药物称为兴奋药；而使机能活动减弱的称为抑制，主要引起抑制的药物称为抑制药。
1.2.2 药物的作用方式
药物有的在用药局部发挥作用，称为局部作用，如松节油涂搽皮肤，局部麻醉药注入神经末梢产生的局部麻醉作用。有的吸收进入血液循环，分布全身而发挥作用，称为吸收作用或全身作用，如吸麻醉药或全身麻醉药。药物吸收后直接到达某一器官产生的作用，称为直接作用或原发作用，如强心苷洋地黄被吸收后，对心脏产生直接作用，加强心肌收缩力；而强心作用的结果，间接增加肾的血流量，表现利尿作用，使心脏性水肿得以减轻或消除，这种作用称为间接作用，又称为继发作用。
1.2.3 药物作用的选择性
药物作用的选择性是指机体各组织和器官对药物的敏感性不同，而表现强弱有明显不同的药物效应。如治疗量的洋地黄对心脏有高度的选择性，使心脏收缩加强，而对其他器官基本没有作用。药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，能产生很好的治疗效果，很少或没有不良反应；反之，选择性低，针对性不强，副作用较多。
1.2.4 药物的治疗作用与不良反应
药物对动物疾病产生好的治疗效果的作用称为治疗作用，也会产生与治疗无关的作用，甚至对机体不利的作用，称为不良反应。临床用药时，应想法最大限度发挥药物的治疗作用，而尽量减少药物的不良反应。
治疗作用又可分为对因治疗和对症治疗。前者针对病因，如化疗药杀灭病原微生物以控制感染。后者针对症状改善，如解热药可降低发热动物的体温，但不能解除发热的原因。
不良反应一般分为副作用和毒性反应。药物副作用是指用治疗量时，药物出现与治疗无关的不适反应。毒性反应是用量过大或用药时间过长而引起，毒性反应比副作用对机体危害性大。不良反应还可因某些药物的治疗作用而引起，也称继发性反应。如成年草食动物胃肠道有许多微生物寄生，菌群之间维持平衡的共生状态，长期应用四环素类广谱抗生素时，对药物敏感的菌株受到抑制，菌群间相对平衡状态受到破坏，而不敏感的微生物如真菌、大肠杆菌、沙门氏菌等大量繁殖，造成中毒性胃肠炎和全身感染。这种继发性感染称为二重感染。许多药物的不良反应是可以预知的，在用药时应做好预防工作。
不良反应有时还表现为过敏反应(变态反应)或特异质反应。这是一种与药物剂量无关的反应。
1.2.5 药物的作用机制
药物作用机制是药效学的主要内容，目的在阐明药物在动物体或病原体内作用的部位及产生药物效应的生理生化原理。
药物根据作用机制不同，分为非特异性药物及特异性药物。非特异性药物的作用机制是与药物的理化性质，如解离度、溶解度、表面张力等有关。例如许多全身麻醉药的脂溶性很高，对神经细胞膜有高度亲和力，抑制膜功能从而产生抑制中枢作用；金属解毒剂二巯基丙醇的解毒作用是与汞、砷等络合成环状络合物，解除后者毒性。
特异性药物的作用机制则与其化学结构有密切关系。因此，具有相同的有效基团的药物，一般具有类似的药理作用。它们的作用机制：有对酶活性影响而产生作用，如解磷定能使体内胆碱酯酶复活而解除有机磷酸酯毒性；有影响体内活性物质而产生作用，如抗炎镇痛药能抑制体内前列腺素的生物合成；有影响递质的释放，如麻黄碱作用于肾上腺素能神经末梢，促进去甲肾上腺素释放；有影响离子通道而产生作用，如钙离子通道阻断剂。
特异性药物大多数都经过受体机制而产生特定的生理生化功能的变化，从而发挥药物的作用，称为受体学说。受体(receptor)是指能与药物结合产生效应的细胞成分，它是位于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质。目前已知的受体至少有30种以上。可分为两类：一类是细胞膜受体如乙酰胆碱受体；另一类是胞浆受体如肾上腺皮质激素受体。
对受体具有识别能力并能与之结合的物质称为配体。包括各种药物和内源性的神经递质、激素或生物活性物质等。
药物与受体结合的方式一般通过离子键、氢键和范德华键，所以是可逆的，少数通过共价键结合，是不可逆的。药物与受体结合必须具有亲和力，但还需要有内在活性，才能产生药理效应；故把与受体结合后能产生药理效应的药物称为激动剂(agonist)，例如毛果芸香碱是M-受体的激动剂；把能与受体结合但不产生药理效应的药物则称为拮抗剂(antagonist)，例如阿托品是M-受体拮抗剂。
1.2.6 药物的构效关系
药物的构效关系指特异性药物的化学结构与药物效应有密切关系。结构类似的化合物能与同一受体结合产生激动作用。如氨甲酰胆碱的结构与体内神经递质乙酰胆碱相似，因此它就有拟似乙酰胆碱的作用，称为拟胆碱药。
1.2.7 药物的量效关系
量效关系指一定范围内，药物的效应随着剂量的增加而增强，它可定量地分析和阐明药物剂量与效应之间的规律。
药物剂量的大小关系到进入体内作用靶部位的浓度高低和药效的强弱。药物剂量过小，不产生任何效应，称无效量。能引起药物效应的最小剂量，称最小有效量。随着剂量增加，效应强度相应增大，达到最大效应，称为极量。若再增加剂量，会出现毒性反应，出现中毒的最低剂量称为最小中毒量，中毒严重引起死亡的剂量，称为致死量。药物的最小有效量到中毒量之间的范围称安全范围；药物的常用量或治疗量应比最小有效量大些，比极量小些。《中国兽药典》或《兽医药品使用规范》对药物的常用量、剧毒药的极量都有规定。临床用药一定要按规定剂量用药，不能随意增加用药剂量。
1.3 机体对药物的作用——药动学
1.3.1 药物的体内过程
药物进入动物体内要经过吸收(由给药部位进入血液循环)、分布(由血液进入全身各种组织)、转化(指药物在体内的化学结构改变)和排泄(指药物原形或代谢产物从体内排出)的过程，称为药物的体内过程，也就是药物的动力学过程。不同药物有不同的动力学过程，同一药物在不同动物的动力学也表现不同，故用药时要熟悉每一种药物的动力学特征，才能做到合理用药。
1.3.2 药物在体内的转运
药物进入体内要到达作用部位才能产生效应，在达到作用部位前药物必须通过生物膜，称为跨膜转运。生物膜是细胞外表的胞浆膜和细胞内各种细胞器膜，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜的总称。膜的结构是以液态的脂质双分子层为基架，其中镶嵌着一些蛋白质贯穿整个脂膜，组成生物膜的受体、酶、载体和离子通道等。膜上还有贯穿膜内外的孔道称为膜孔。
药物的转运方式主要有：①简单扩散，又称被动扩散，是由药物浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧。其转运速度是与膜两侧药物的浓度差(浓度梯度)的大小成正比。当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运便停止。这种转运不需消耗能量，依靠浓度梯度的转运方式。②主动转运。这是由膜的一侧转运到另一侧，不受浓度差的影响，也可由药物浓度低的一侧转运到较高一侧。这种转运方式需要消耗能量及膜上的特异性载体蛋白，如Na＋▁K＋▁ATP酶参与。这种转运能力有一定限度，即载体蛋白有饱和性，同时，同一载体转运的两种药物之间可出现竞争性。③易化扩散，也是有载体介导的转运，但它是顺浓度梯度转运，不需消耗能量，这是与主动转运的区别。④胞饮作用，是生物膜内陷将大分子药物或蛋白质吞饮进入细胞内。胞吐作用是将大分子药物从细胞内转运到细胞外，如腺体细胞分泌。
1.3.3 药物的生物转化
药物在体内发生的结构变化称为生物转化，又称为药物代谢。药物代谢的结果是使药理活性改变，由具活性药物转化为无活性的代谢物，称为灭活；而由无活性药物变为活性药物，或活性较低变为活性较强药物称为活化。药物代谢是终止药物作用，促使药物自体内排出。药物内服进入胃肠道，经门静脉第一次在肝脏代谢灭活，它使进入血液循环的有效药量减少，药效下降。称为药物的首过效应，或称首过消除。因此，药物在体内转化对保护机体避免蓄积中毒有重要意义。药物在体内转化的器官主要在肝脏，但血浆、肾脏、胎盘、肠黏膜、肠道微生物亦能进行药物代谢。参与药物代谢的酶主要为肝脏的微粒体酶系，主要为混合功能氧化酶。
药物在体内代谢，通常分为两相反应：I相反应包括氧化、还原和水解反应；II反应是结合反应。经结合反应的代谢物多为亲水性，易从尿液排出。
1.3.4 药物动力学的基本概念
药物动力学是研究药物在体内过程中浓度随时间变化的动态规律的科学。常用的血药浓度是按用药后不同时间采血测定获得的，然后再借助特定的数学模型及数学表达式，计算出一系列药物动力学参数，从速度与量两个方面进行描述、概括并推论药物在体内的动态过程规律。
1.血药浓度-时间曲线 简称为药时曲线，是以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标绘出的曲线。血药浓度可反映药物在作用部位的浓度和效应强度，通过曲线可定量地分析药物在体内动态变化的规律性和特点。
2.房室模型 为了分析药物在体内转运和转化，药物动力学将机体看成一个系统，分为若干隔室，房室的划分与器官、组织的血流量、膜通透性、药物与组织的亲和力等因素有关。
不同药物由于理化性质的不同，在体内的转运、转化、排泄等过程也表现出不同的特性，在血药浓度—时间曲线上也有不同的表现，根据这些不同一般把房室模型分为一室模型、二室模型或三室模型，借以模拟血药浓度—时间数据，计算出药动学参数。
3.药动学参数及其意义
(1)消除半衰期(T1/2β) 指体内药物总量或浓度消除一半所需的时间。表示药物在体内的消除速度，是决定药物有效时间的主要参数。
(2)表观分布容积(Vd) 表示药物在体内分布的状况，表观分布容积大，提示药物在体内分布广泛，组织浓度较高。表观分布容积小，提示药物较难分布到组织，一般血药浓度较高。
(3)体清除率(CLB) 表示药物的消除速率，与半衰期长短有密切关系。
(4)峰浓度(Cmax) 指给药后血中达到的最高浓度，峰浓度高提示药物吸收比较完全。
(5)峰时(Tmax) 指达到峰浓度的时间，峰时短提示药物吸收较快；反之，则吸收慢。
(6)药—时曲线下面积(AUC) 提示药物进入全身循环的药物总量。大多数药物的AUC与剂量成正比，但也有少数药物例外。AUC常用做计算生物利用度和其他参数的基础参数。
(7)生物利用度(9) 指药物吸收的程度和速度。在非静脉途径给药时，是反映药物被利用程度的重要参数。计算方法是在相同剂量条件下，内服或其他非血管内给药的AUC与静脉注射的AUC的比值。
1.4 影响药物作用的因素
药物效应的强弱取决于靶组织作用部位游离药物浓度的大小。作用部位的药物浓度与给药剂量、途径和动物的种类、年龄、性别等有关，同时还受其他许多因素影响。在制订药物的给药方案时，对各种因素都应该全面考虑。
1.4.1. 药物方面
1.剂量 药物的剂量是决定进入体内的血药浓度及药物作用强度所主要因素。药物的常用量(或治疗量)有一个剂量范围，准确地选择用量才能获得预期的药效。
2.剂型 药物的剂型对药物的吸收影响很大，常用的剂型中注射剂的吸收快，内服剂型如粉剂、大丸剂、片剂、胶囊剂、煎剂等吸收较慢。剂型的选择常根据疾病、病情、治疗方案或用药目的而定。
3.给药途径 常用的给药途径主要有内服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、乳房灌注等。一般来说，给药途径取决于药物的剂型，如注射剂必须作注射，片剂作内服。不同的给药途径由于药物进入血液的速度和数量均有不同，产生药效的快慢和强度也有很大差别，甚至产生质的差别，如硫酸镁溶液内服起下泻作用，若作静脉注射则起中枢抑制作用。另外，内服给药的生物利用度受动物种属影响较大，如单胃动物内服容易吸收，反刍动物则吸收很少，许多药物可在瘤胃分解破坏。
4.疗程 有些药物给药一次即可能奏效，如解热镇痛药。但大多数药物必须按规定的剂量和时间间隔连续给予一定的时间，才能达到治疗效果，称为疗程。抗菌药物更要求有充足的疗程才能保证稳定的疗效，并避免产生耐药性，决不可给药1～2次出现药效就立即停药。例如，抗生素一般要求2~3天为一疗程，磺胺药则要求3~5天为一疗程。
5.联合用药 为了增强药效或减少药物的不良反应，临床上常采用联合用药。联合用药时，两种以上的药物间常互相影响、产生相互作用。药物的相互作用可在体外混合药物时发生，如两种注射液在同一注射容器内混合，可能出现混浊、沉淀或其他反应，称为配伍禁忌。发生在体内的相互作用可分为：药动学的相互作用，即在药物吸收、分布、代谢和排泄过程中相互影响，使药物的动力学过程改变，使作用时间延长或缩短；药效学的相互作用，同时使用两种药物使药效增加的称协同作用，其中，分为相加作用和增强作用，前者指药效等于两药分别作用的代数和，后者指药效大于两药效应的和。两药合用药效减弱，称为拮抗作用。如青霉素与四环素类合用可使前者的杀菌作用减弱就是拮抗作用的例子。
1.4.2 动物方面
1.种属差异 畜禽的种属不同对同一药物的反应有很大差异。有时甚至相反，例如犬用吗啡可表现中枢抑制，而猫表现兴奋。同一药物在不同动物的半衰期不同，药效维持时间亦有差异。如SMM在猪的半衰期为8.87h，在奶山羊则为1.45h。因此，不同种属动物不能用体重大小作为给药剂量的依据。
2.生理差异 不同年龄、性别、怀孕动物对同一药物反应不一。老龄动物肝肾功能减退，对药物较为敏感，幼龄及孕畜也较敏感，临床用药时应适当调整剂量。
3.病理因素 各种病理因素都能改变药物在健康机体的正常转运与转化，影响血药浓度，从而影响药物效应。如肾功能损害时，药物经肾排出受阻而引起积蓄；肝功能不全时，代谢减少，可引起药物半衰期延长或作用增强。
1.4.3 环境和其他方面
1.饲养管理 饲养管理条件的好坏，日粮配合是否合理均可影响药物的作用，许多药物的治疗作用都必须在动物体具有抵抗力的条件下才得以发挥，如磺胺类药治疗感染性疾病时，病原体的最后消除必须靠机体的防御系统；动物如果营养不良，不同药物的反应也有不同的表现。
2.环境生态条件 环境条件、动物饲养密度，通风情况，厩舍温度，光照等均可影响药物的效应。
2 外周神经系统药理
2.1 传出神经药物
2.1.1 概述
1.传出神经系统分类 传出神经系统按解剖学可分为植物神经与运动神经。植物神经又分交感神经与副交感神经两大类，都从中枢发出通过神经节、更换神经元后才到达效应器。所以有节前纤维与节后纤维之分。运动神经自中枢发出后，不更换神经元，直接到达所支配的骨骼肌。
传出神经系统按递质分可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。
2.传出神经突触的化学传递 突触是指神经元之间或神经元与效应器之间的功能接触点，是信息传递的特殊结构。大多数突触的信息传递是通过神经递质介导，称化学传递。突触的化学传递过程包括递质的生物合成、储存、释放、递质作用的消失等。突触传递过程容易受到药物的影响。
3.传出神经递质和受体 传出神经递质主要包括去甲肾上腺素和乙酰胆碱。去甲肾上腺素的合成原料是酪氨酸，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶的催化，生成多巴胺，后者进入囊泡中经多巴胺β-羟化酶催化转变为去甲肾上腺素。去甲肾上腺素形成后储存于囊泡内。神经冲动到达神经末梢产生去极化时，细胞膜的通透性改变，钙离子内流，促使突触膜与靠近的一些囊泡膜发生融合，并形成裂孔，然后将其中的去甲肾上腺素排至突触间隙。去甲肾上腺素释放后大部分(75％～95％)由突触前膜摄入神经末梢内或进一步摄入囊泡而消失作用，或储存供下次释放，而未进入囊泡的去甲肾上腺素可被线粒体含的单胺氧化酶(MAO)破坏。非神经组织如心肌、平滑肌亦能摄取去甲肾上腺素，摄取后即被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO所破坏。还有少量从囊泡排到突触间隙的去甲肾上腺素，扩散至血液，最后被肝、肾的COMT和MAO破坏。
乙酰胆碱合成主要是在胆碱能神经末梢。由神经元细胞体内的胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液中催化作用促进胆碱形成乙酰胆碱，并大部分储存于囊泡内。当胆碱能神经冲动到达，囊泡以胞吐的外排方式向突触间隙释放乙酰胆碱。释放的乙酰胆碱即可在数毫秒内被胆碱酯酶水解而失效，水解产物胆碱又被神经末梢摄取，再合成乙酰胆碱。
根据对递质的选择性，传出神经系统受体可分为胆碱能受体及肾上腺素能受体。胆碱能受体是能选择性地与乙酰胆碱结合的受体，根据它对各种激动剂的敏感性不同，又可分为毒蕈碱受体(M受体)和烟碱(N)受体，N受体又可分为Nl(神经元型)受体和N2(肌肉型)受体。M胆碱受体主要分布在副交感神经节后纤维支配的效应器上，如心肌、窦房结传导系统，支气管平滑肌、眼虹膜括约肌、睫状肌以及汗腺、唾液腺、胃肠道及呼吸道腺体等。M受体兴奋引起心肌收缩力减弱，心率减慢，传导减慢.支气管平滑肌收缩，汗腺、唾液腺及胃肠道呼吸道腺体分泌增加等效应。N1受体主要分布在交感神经的神经节细胞。N1受体兴奋能引起交感神经和副交感神经都兴奋。N2受体主要分布在骨骼肌细膜上。N2受体兴奋能引起骨骼肌收缩。
肾上腺素能受体是能选择地与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体，分布于大部分交感神经节后纤维支配的效应器上；根据它对各种激动剂的敏感性不同，可分为a肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。a受体主要分布在皮肤、黏膜血管，腹腔内脏血管,骨骼肌血管以及虹膜辐射肌。a受体兴奋会引起以上这些血管收缩出现血压升高的效应及散瞳效应。
β肾上腺素能受体又可分为β1受体(分布在心肌、窦房结及心脏传导系统)及β2受体(支气管及血管平滑肌)。β1受体兴奋可引起心收缩力加强，心跳加快；β2受体兴奋引起支气管扩张，冠状血管扩张等效应。
4.传出神经系统药物的作用方式和分类 药物的作用方式与递质一样，直接与受体结合，产生激动作用。这类药物称拟似药或激动剂，如拟胆碱药或拟肾上腺素药。有些药物能与受体结合，不激动受体，而且阻碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用，这类药物称为拮抗剂，或称阻断药，如抗胆碱药或抗肾上腺素药。
药物的作用方式也有直接影响递质的转化、释放的。如抗胆碱酯酶药抑制乙酰胆碱降解，提高递质乙酰胆碱浓度，发挥拟胆碱药的作用。去甲肾上腺素能神经末梢受麻黄碱的作用可促使去甲肾上腺素释放，亦属拟肾上腺素药。而去甲肾上腺素能末梢囊泡受利血平的抑制减少对去甲肾上腺素的摄取，而致后者逐渐减少，表现抗肾上腺素能神经作用。分类见表1-1。
【课程顾问】吴老师
【联系电话】13366797044
【微信】xxxwls2019
【QQ号码】3456470958
